【刘世高博士专访】生物类似药欧盟获批在即，，创新双抗研发迎来新进展
5月31日，，复宏汉霖颁发，，旗下产品HLX02（注射用曲妥珠单抗）生物类似药获EMA CHMP推荐核准。此前，，复宏汉霖徐汇基地已获欧盟GMP认证，，也使复宏汉霖成为国内首个获欧盟GMP认证用于出产自主研发抗体生物药的企业，，突破了国产单抗生物药外洋上市的GMP壁垒� ？？暌岳�，，复宏汉霖抗DR4单抗在中国台湾获临床试验许可，，为靶向DR4的生物创新药带来新突破；；此前，，创新抗c-MET单抗HLX55也已实现I期钻研首例患者给药。近期，，复宏汉霖的双抗创新研发也迎来了新的进展，，多款双抗进入临床前阶段。
?
将于7月7-9日在上� ？？绻晒夯嵴怪行氖⒋罂舻腂ioCon?China?2020第七届国际生物药大会上，，组委会有幸约请到了复宏汉霖结合首创人、、首席执行官刘世高刘博士，，独家专访其抗体药物国际化研发、、出产确当先经验。
?
刘世高博士
复宏汉霖结合首创人、、首席执行官
?
刘世高博士, 威尼斯8040全球合资人，，复宏汉霖结合首创人、、首席执行官。在他的携带下，，复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、、高质量的产品管线，，涵盖20多种创新单克隆抗体，，并全面推动基于自有抗PD-1单抗HLX10的肿瘤免疫结合疗法以及双抗等新型抗体的研发。
?
刘博士于1991年获得美国普渡大学生物学博士学位，，在2010年组建复宏汉霖之前，，刘博士曾先后于斯坦福大学进行生物学博士后钻研，，担任美国结合生物医学公司（UBI）数个治理职位、、美国百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的生物药物质量节制副总监及安进（Amgen Inc. Fremont，，现 Boehringer Ingelheim Fremont Inc.）公司的质量分析试验室主任，，占有超过25年的生物医药研发、、出产及质量治理经验。
?
对于当前抗体药物的开发及获批临床，，您以为目前中国生物创新药走向国际市场的关键身分是什么 ？？
?
刘博士： ：：对于本土研发的生物创新药，，走向国际市排场对的挑战能够概括为三个档次。
?
第一个档次是在细胞造就技术、、蛋白纯化和分析等重要出产技术上。在这一方面，，处于当先职位的中国生物药企通过多年致力，，已经打好了基础，，与欧美主流药企不相高低。以复宏汉霖为例，，我们自成立之初即结合自身发展需要，，持续推动国际前沿生物药出产技术的利用，，并积极与业界分享经验，，致力于带头国内生物药出产技术的不休进取。我们在中国率先利用一次性出产技术，，近年公司则在积极推动陆续流出产技术的研发。陆续流技术是生物药出产技术发展的大势所趋，，可能提逾越产过程的不变性和靠得住性、、降低出产和固定资产支出、、削减工厂建造功夫、、降低出产中产品更换所需功夫，，是真正实现生物药出产自动化、、智能化的关键。目前我们已顺利实现尝试室级别和初步的中试级别（200L）陆续流出产技术的概念测试。
?
第二个档次即出产质量系统建设，，是当前国产生物药走向世界面对的重要壁垒，，也是跨国药企垄断全球生物药市场的关键。达到国际尺度并能通过国际权威监管机构认证的出产质量系统建设必要至少7到10年的功夫，，而中国目前在这方面约莫落后欧美国度5到10年。复宏汉霖也是自10年前成立之出即起头在这方面进行提前规划和致力，，无论是我们2016年落成的徐汇出产基地，，还是我们正在建设中的松江生物医药产业化基地，，其设计、、施工均依照欧盟、、中国和美国GMP尺度执行。我们徐汇出产基地已经成为国内首个获得欧盟GMP认证用于出产自主研发抗体生物药的GMP工厂，，这意味着复宏汉霖已经具备了切合欧盟尺度的贸易化出产基地和质量治理系统，，突破了国产单抗生物药在外洋上市的GMP壁垒，，为公司将来创新产品进军国际市场奠定了坚实的基础。
?
第三个档次是我以为的最高档次，，即企业的价值观和社会责任。若是但愿创新成就可能真正地被国际社会认可，，成为在国际社会受尊敬的企业公民，，主题是在研发、、出产和经营的各个环节都要秉持把病患利益放在首位的价值观。只有以病患利益为导向的创新才是有意思的创新，，这样的创新成就才可能切实改善未满足的医学需要。复宏汉霖的使命和愿景一向以来都是以优质生物药，，造福全球病患，，致力成为全球最受信任和景仰的创新生物医药公司。这样的使命与愿景的成立也是对峙把病患利益放在首位的体现。
?
生物药制备环节复杂，，国际质量要求尺度极高，，复宏汉霖成功突破中国单抗生物药外洋上市壁垒，，获得欧盟GMP认证。有哪些成功经验能够分享 ？？
?
刘博士： ：：欧盟GMP认证是国际公认的最权威和严谨的认证之一，，在近30个成员国之间彼此互认共享，，同时也可与美国、、加拿大等一些签定互认和谈（MRA）的国度共享核查了局，，在全球领域内拥有重大影响力，，被以为是药品登陆国际市场的“通畅证”。今年4月，，我们顺利通过HLX02曲妥珠单抗原液（DS）和制剂（DP）线的欧盟GMP现场核查，，获得了两项欧盟GMP证书。如前所述，，在出产质量系统建设上，，复宏汉霖一向对峙对标国际最高水平。2019年年底欧盟核查官针对HLX02发展GMP现场核查时，，威尼斯8040SOP已经超过2000个，，而全职质量人员（蕴含质量保障OA、、质量节制 QC和验证VA）也将近200位。从2017年迄今，，我们约请外部专家所做的仿照审计超过30次，，大巨细小的发现项及整改项目累计超过500个。在“持续改进”这一质量文化的熏陶下，，威尼斯8040GMP系统得到了逐步的美满。在欧盟GMP核查中，，由于我们系统健全，，底子够硬，，针对发现项，，结合内外部资源，，也下足了功夫来认当真真地做CAPA整改，，能力最终获得欧盟检察官的认可。
?
关于HLX02在欧盟的申报，，欧洲药品治理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已于近日颁布积极审评定见，，建议核准HLX02（注射用曲妥珠单抗）用于医治HER2阳性早期乳腺癌、、HER2阳性转移性乳腺癌，，以及未经医治的HER2阳性转移性胃癌或胃/食管接壤处腺癌的上市销售许可申请（MAA）。凭据EMA CHMP的积极审评定见，，“HLX02与参照药赫赛汀（曲妥珠单抗）高度类似，，钻研数据支持HLX02在质量、、安全性与疗效等方面与赫赛汀均无显著差距�！逼揪萆笃懒鞒�，，CHMP的积极审评定见将被递交至欧盟委员会（EC），，EC将参考CHMP的审评定见并在将来2-3个月做出最终决定。若获得核准，，HLX02即可在全数欧盟成员国以及欧洲经济区国度挪威、、冰岛和列支敦士登上市销售，，成为进入欧洲市场的第一个“中国籍”单抗生物类似药，，参加生物药的“世界杯”角逐。
?
在中国的申报进度上，，HLX02已获国度药监局新药上市申请受理，，现已纳入优先审评法式，，亦有望于今年在中国上市。
?
近日复宏汉霖抗DR4单抗在中国台湾获临床试验许可，，为靶向DR4的生物创新药带来新突破；；此前，，创新抗c-MET单抗HLX55也已实现I期钻研首例患者给药。接下来复宏汉霖将若何布局以推动创新单抗的研发进展 ？？又将前瞻布局哪些创新靶点 ？？
?
刘博士： ：：创新研发的布局方面，，我们同时聚焦创新生物药和创新结合疗法的开发，，正在积极推动多款候选药物在全球多地发展临床钻研。针对我们自主研发的抗PD-1单抗HLX10，，我们采取了“Combo+Global”的差距化战术。HLX10已相继获得美国、、中国台湾和中国大陆的临床试验核准，，今年有望凭借MSI-H/dMMR 实体瘤2期钻研了局在中国申报上市。同时，，我们也在积极推动共计8项针对分歧实体瘤的HLX10免疫结合疗法临床试验。其中HLX10结合分歧化疗规划针对食管癌、、小细胞肺癌、、鳞状非小细胞肺癌和胃癌的4项临床钻研均进展到了关键的临床3期阶段且肺癌领域的两项3期临床钻研均为国际多中心临床试验，，并均已实现了中国和土耳其首例患者给药。此外，，HLX10与自有单抗HLX04（贝伐珠单抗生物类似药）、、HLX07（抗EGFR单抗）等组成的单抗免疫结合疗法也比力值得关注。HLX10结合HLX04的结合医治规划是国内首个获得IND核准的国产单抗结合疗法，，针对一线非鳞状非小细胞肺癌的钻研也已经进入了关键的临床3期。
?
此外，，公司急剧布局创新项主张开发，，已陆续启动HLX07（抗EGFR单抗）、、HLX20（抗PD-L1单抗）、、HLX22（抗HER2单抗）、、HLX55（抗c-MET单抗）和HLX56（抗DR4单抗）等创新药物的临床试验。其中HLX55的靶点为c-MET创新靶点，，目前全球尚未有特异性抗体药物获批上市，，HLX55有望成为同类首款抗c-MET单抗。除了能够高效特异阻断c-MET与配体的结合之外，，HLX55还有一项怪异的优势： ：：能够同时诱导c-MET内吞和降解。通过这样的双重作用机制，，加强了对c-MET信号通路的克制作用，，从而有望在临床中展示出更强的抗肿瘤作用成效。HLX56是Fc端优化的DR4激昂剂抗体，，其与DR4结合可能促使DR4产生多聚化而激活，，诱导肿瘤细胞凋亡。值得关注的是，，HLX56 Fc端引入了双突变，，使其可能与人体内单核细胞理论FcγRIIB结构域结合，，从而得以借助FcγRIIB的交联作用进一步加强DR4多聚化和激活，，最终显著地加强了对肿瘤细胞的凋亡作用。同时也由于这一怪异设计，，使得HLX56的安全性得到进一步提升。HLX56也拥有成为全球针对DR4这一靶点的同类首款药物。
?
复宏汉霖已经具备极度成熟的双抗研发平台，，目前公司齐全的技术平台及覆盖宽泛的在研管线对于将来双抗的研发拥有哪些援手和推作为用 ？？可否分享最新进展 ？？
?
刘博士： ：：在双抗研发方面，，复宏汉霖已经成立起美满的双抗研发平台。双抗的“双特异性”可通过重链可变区单域抗体（VHH）或单链可变区（scFv）的组合来实现。公司已成功成立了超大库容（2×1012）人源化羊驼VHH噬菌体展示库以及高效的scFv构建平台，，正在积极推动20项基于VHH或scFv的新型抗体/融合蛋白项目在临床前的研发，，其中多款都有成为全球同类首款（first-in-class）的潜力。
?
复宏汉霖VHH噬菌体展示库拥有以下优势（1）既实现了抗体的高度人源化又保留了羊驼单域抗体原有的亲水性优势（2）高达80%以上的克隆拥有齐全的盛开阅读框（Open Reading Frame），，保障了从库中筛选出的VHH基因片段的正常表白。利用这一壮大的VHH噬菌体展示库，，复宏汉霖已发展8项基于VHH的新型抗体/融合蛋白项目，，目前均处于临床前研发阶段。其中HLX301为蕴含TIGIT靶点的双特异性抗体，，其TIGIT结合域即起源于VHH噬菌体展示库筛选出的对TIGIT拥有高亲和力、、高特异性的VHH片段。
?
复宏汉霖壮大矫捷的scFv构建平台重要得益于多年铸成的单抗发现及抗体工程刷新能力。别的，，在打造当前深厚、、靶点覆盖宽泛的单抗产品管线的同时，，复宏汉霖天然而然地萦绕有关信号传导通路堆集了很多药效结构等方面的数据与经验，，也为scFv构建平台奠定了基础。目前，，复宏汉霖正在积极推动12项基于scFv的新型抗体/融合蛋白项目，，这些项目目前处于临床前研发的分歧阶段。其中HLX35为蕴含4-1BB（CD137）靶点的双特异性抗体，，其4-1BB结合域就起源于抗 4-1BB单克隆抗体的scFv片段，，与4-1BB特异性结合后可能产生T细胞协同刺激信号。复宏汉霖已实现了HLX301与HLX35初步的临床前体外及体内钻研以及细胞株开发，，正在进前进一步的临床前评估，，有望在2021年递交有关临床试验申请，，复宏汉霖也已递交有关中国与国际专利的申请，，并已获得有关抗TIGIT单域抗体的中国专利授权。
